DER NUKLEÄRE TRANSPORT
NEUE ANSÄTZE FÜR DIE KREBSTHERAPIE
Wie alle eukaryotischen Zellen besitzen auch menschliche Zellen einen Zellkern, der durch eine Kernmembran umhüllt und dadurch vom Zellplasma getrennt wird. Der Transport durch die Kernmembran erfolgt über den Kernporenkomplex und ist eine Schnittstelle zahlreicher und essenzieller zellulärer Funktionen. Darunter sind insbesondere Schlüsselelemente der Krebsentwicklung.
Die Rolle der am Transport beteiligten Proteine bei der Tumorentstehung wird durch ihre Dysregulation bei vielen hämatologischen Malignomen deutlich. Unter den zahlreichen Molekülen, die durch Kerntransportproteine aus dem Zellkern exportiert werden, befinden sich Onkogene, Tumorsuppressorgene sowie Proteine, die an wichtigen Signaltransduktionswegen beteiligt sind.
Gut untersucht ist bisher das Exportprotein XPO1.
XPO1 als onkogener Treiber und therapeutisches Target bei Krebs1
XPO1 vermittelt den Export von Proteinen und RNA aus dem Zellkern in das Zytoplasma. So ist XPO1 an der Ausfuhr von über 220 Proteinen beteiligt, darunter auch Tumorsuppressoren wie p53, BRCA1/2 und p27.
Die Rationale der XPO1-Inhibition durch SINE für die Krebstherapie:
- als neue Wirkstoffklasse, um bestehende Therapieoptionen zu ergänzen, wie Immunmodulatoren, monoklonale Antikörper oder Immuntherapien.
- für die Wahl der Wirkstoffkombinationen, mit Blick auf die direkte Funktion von Krebstargets als auch auf deren intrazelluläre Lokalisierung.
- um Resistenzen gegen aktuelle Behandlungen zu überwinden.2
- Azizian NG, Li Y. XPO1-dependent nuclear export as a target for cancer therapy. J Hematol Oncol. 2020;13(1):61.
- Nachmias B, Schimmer AD. Targeting nuclear import and export in hematological malignancies. Leukemia. 2020;34:2875–2886.