XPO1-Hemmung
    Ein neuer Wirkmechanismus in der Krebstherapie
    Ein hoher Bedarf an neuen Therapieoptionen
    Eine neue Option: SINE - Selektiver Inhibitor des Kernexports
    Neue Lichtblicke in der Onkologie
    Stemline A Menarini Group Company

    SINE UND XPO1 HEMMUNG

    DER XPO1-VERMITTELTE NUKLEÄRE EXPORT IST EINE WESENTLICHE FUNKTION IN ZELLEN

    Der Kernexport und -import ist in humanen Zellen gut kontrolliert. Allein 30 bis 40 verschiedene Proteine bilden etwa 4.000 Kernporen des Zellkerns, durch die jeweils etwa 400 Moleküle pro Sekunde transportiert werden.1

    Die regulierte Ausfuhr von großen Molekülen aus dem Zellkern in das Zytoplasma der Zelle ist ein entscheidender Prozess zur Aufrechterhaltung der zellulären Homöostase. Während kleinere Moleküle passiv durch den Kernporenkomplex diffundieren können, erfordert der Transport von Makromolekülen (> 40 kDa) eine Interaktion zwischen Transportrezeptoren, den sogenannten Exportinen, und dem Kernporenkomplex.2 XPO1 war 1997 das erste Exportin das identifiziert wurde.3

    XPO1 reguliert zahl–reiche Zellvorgänge

    XPO1 befördert über 1.000 verschiedene Moleküle, Proteine und RNA-Arten, aus dem Zellkern ins Zytoplasma, dazu gehören:
    • Tumorsuppressorproteine, z.B. p53, BRCA1/2, p272
    • Onkoproteine, z.B. SNAIL, Cycline, Survivin, DNA-Topoisomerasen, c-ABL2
    • Wachstumsregulatoren, z. B. Glucocorticoidrezeptor4
    • RNAs, z.B. rRNAs, snRNAs, mRNAs, micro RNAs und tRNAs2
    Es hat sich gezeigt, dass durch XPO1 transportierte Moleküle an wichtigen Signalwegen (wie dem NF-κB-Pathway) und anderen wesentlichen zellulären Prozessen, wie z.B. der Zellzyklusprogression, beteiligt sind.5

    XPO1 vermittelt den Kernexport von Hunderten von Proteinen und verschiedenen RNA-Arten

    Proteine mit Kernexportsequenz RNA-Varianten RNA Bindungsadapter XPO1-Inhibitoren Kernporenkomplex > 1.000 Proteine Frachtproteine Zellkern Zytoplasma RNA-Frachtmoleküle Proteine mit Kernexportsequenz RNA-Varianten RNA Bindungsadapter XPO1-Inhibitoren Kernporenkomplex > 1.000 Proteine Frachtproteine Zellkern Zytoplasma RNA-Frachtmoleküle Abbildung verändert nach Azizian NG, Li Y. J Meatol Oncol 2020. 3
    Abbildung verändert nach Azizian NG, Li Y. J Hematol Oncol. 2020.3

    XPO1 ist in Myelomzellen überexprimiert4,5

    Die physiologische Funktion von XPO1 ist in Tumorzellen häufig durch eine aberrante Überexpression gestört.4 Der dadurch verstärkte Export von Tumorsuppressoren und Wachstumsregulatoren kann die Signalwege des Zellwachstums beeinflussen, Apoptose verhindern und das Tumorwachstum fördern.3

    Die Überexpression von XPO1 ist ein häufiges Merkmal bei vielen menschlichen Krebsarten und mit einer schlechten Prognose verbunden.5 Während eine amplifizierte Kopienzahl eine Erklärung für die Überexpression von XPO1 in Leukämie- und Lymphom-Subtypen erklären kann, ist bei der Mehrheit der humanen Krebsarten der Mechanismus der XPO1 Überexpression bisher unbekannt.3

    Das Zusammenspiel zwischen XPO1 und den genannten Onkogenen kann zu einem Kreis gegenseitiger Verstärkung führen, da XPO1 deren Aktivität verstärkt und sie im Gegenzug die XPO1 Expression.6

    XPO1 Überexpression hat zahlreiche Auswirkungen

    Inaktivierung von Tumorsuppressoren
    • Tumorsuppressoren müssen im Zellkern lokalisiert sein, um DNA-Schäden zu erkennen, Reparaturvorgänge einzuleiten oder Apoptose zu initiieren, die das Tumorwachstum unterdrücken.7,8
    • Die Überexpression von XPO1 führt zu einer abnormen Anreicherung der Tumorsuppressoren im Zytoplasma, was ihre funktionelle Inaktivierung zur Folge hat.7
    Erhöhte Translation von Protoonkogenen
    • Die XPO1-Überexpression steigert den nukleären Export und die anschließende Translation mehrerer eIF4E-gebundener mRNAs die für Protoonkogene kodieren, einschließlich c-Myc, Cyclin D1 und MDM2.9
    Störung der Wachstumsregulation
    • Durch die Anreicherung und Expression von Schlüsselregulatoren des Zellwachstums wie c-Myc, c-Met und EGFR im Zytoplasma fördert die Überexpression von XPO1 eine unnatürliche, kontinuierliche Zellproliferation.7

    Selektive Inhibition des nukleären Exports (SINE)

    Durch die Blockade von XPO1 und Hemmung des Exports von Proteinen und RNA aus dem Zellkern ins Zellplasma adressiert die neue Wirkstoffklasse der SINE charakteristische Tumorwachstumsprozesse.
    • Reaktivierung mehrerer Tumorsuppressoren im Zellkern durch Hemmung des Kernexports10,11
    • Hemmung der Translation von Protoonkoproteinen durch das Verbleiben der mRNA im Zellkern10,11
    • Blockade der DNA-Reparatur10,11
    • Reaktivierung der Signalübertragung am Glucocorticoidrezeptor in Gegenwart von Dexamethason12,13,14
    XPO1 –
    Das Zusammenspiel des Wirkmechanismus mit anderen Wirkstoffklassen im Detail.
    Mehr erfahren
    SINE –
    Ein neuer Wirkmechanismus erweitert das Behandlungsspektrum in der Hämatologie und Onkologie.
    Mehr erfahren
    Haben Sie Fragen?

    BRCA, breast cancer (gene); c-ABL, Abelson Tyrosinkinase; EGFR, epidermaler Wachstumsfaktor; eIF4E, eukaryotischer Translationsinitiationsfaktor 4E; MDM2, murine double minute 2; mRNA, Messenger-RNA; rRNA, ribosomale RNA; SINE, selektiver Inhibitor des nukleären Exports; snRNA, small nuclear RNA; tRNA, Transfer-RNA; XPO1, Exportin 1.

    • Verkehrsregeln für den Kerntransport. Unter: https://www.spektrum.de/news/verkehrsregeln-fuer-den-kerntransport/586976.
    • Wente S, Rout MP. Cold Spring Harb Perspect Biol. The Nuclear Pore Complex and Nuclear Transport. 2010;2(10):a000562.
    • Azizian NG, Li Y. XPO1-dependent nuclear export as a target for cancer therapy. J Hematol Oncol. 2020; 13(1):61.
    • Gandhi UH et al. Clinical implications of targeting XPO1-mediated nuclear export in multiple myeloma. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2018;18(5):335–345.
    • Sendino M et al. Hitting a moving target: inhibition of the nuclear export receptor XPO1/CRM1 as a therapeutic approach in cancer. Cancer Drug Resist 2018;1:139–163.
    • Nachmias B, Schimmer AD. Targeting nuclear import and export in hematological malignancies. Leukemia. 2020;34:2875–2886.
    • Tai Y-T, et al. CRM1 inhibition induces tumor cell cytotoxicity and impairs osteoclastogenesis in multiple myeloma: molecular mechanisms and therapeutic implications. Leukemia. 2014;28(1):155–165.
    • O’Hagan HM, Ljungman M. Oncogene. Nuclear accumulation of p53 following inhibition of transcription is not due to diminished levels of MDM2. 2004;23(32):5505–5512.
    • Culjkovic-Kraljacic B et al. The oncogene eIF4E reprograms the nuclear pore complex to promote mRNA export and oncogenic transformation. Cell Rep. 2012;2(2):207–215.
    • Sun Q et al. Inhibiting cancer cell hallmark features through nuclear export Inhibition. Signal Transduct Target Ther. 2016;1:16010.
    • Wang A, Liu H. The past, present, and future of CRM1/XPO1 inhibitors. Stem Cell Investig. 2019;6:6.
    • Chen CI, et al. Selinexor demonstrates marked synergy with dexamethasone (sel-dex) in preclinical models and in patients with heavily pretreated refractory multiple myeloma (MM). Blood. 2014;124(21):4773.
    • Kashyap T, et al. Selinexor, a selective inhibitor of nuclear export (SINE) compound, shows synergistic anti-tumor activity in combination with dexamethasone characterized by specific pattern of gene expression in multiple myeloma (MM). Blood. 2015;126(23):3683.
    • Argueta C, et al. Selinexor synergizes with dexamethasone to repress mTORC1 signaling and induce multiple myeloma cell death. Oncotarget. 2018;9(39):25529–25544.